Efectos del tratamiento antioxidante en la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal inducida por el consumo de dietas ricas en sacarosa / Effects of antioxidant treatment on the activation of the hipotalamo-hipofiso-adrenal axis induced by the consumption of sucrose rich diets

Introducción: dados los efectos pleiotrópicos de los glucocorticoides (GCs) sobre el metabolismo, los niveles excesivos y sostenidos de GCs circulantes tienen efectos deletéreos e incrementan la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Objetivos: estudiar el efecto de la terapia antioxidante (con ácido lipoico o melatonina) sobre la hiperactivación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) en animales alimentados con dieta rica en sacarosa (DRS). Materiales y métodos: se evaluó la actividad del eje HHA y se determinaron parámetros hormonales, de estrés oxidativo y de inflamación en la adenohipófisis de animales tratados con DRS durante tres semanas. Resultados: los animales del grupo DRS mostraron mayores niveles circulantes de hormona adrenocorticotropa (ACTH, por sus siglas en inglés) y corticosterona. En paralelo se detectó un aumento en la expresión del polipéptido precursor (proopiomelanocortina, POMC) y de ACTH en la adenohipófisis, donde también se observó un aumento de lipoperóxidos y proteínas nitradas en tirosina (daño oxidativo), un mayor número de macrófagos tisulares y un incremento en la producción de IL-1beta. El tratamiento antioxidante previno los cambios en estos parámetros. En particular la melatonina también normalizó la actividad del eje HHA y la expresión hipofisaria de POMC. Conclusiones: la sobrecarga metabólica inducida por la administración de DRS genera daño oxidativo e inflamación en la adenohipófisis. La activación de los macrófagos tisulares producida en consecuencia podría impactar sobre los corticotropos hipofisarios e inducir su hiperfunción. La melatonina podría utilizarse como herramienta terapéutica para normalizar la actividad del eje HHA en modelos de obesidad por dieta.

Introduction: given the pleiotropic effects of glucocorticoids (GCs) on metabolism, excessive and sustained levels of circulating GCs, have deleterious effects and increase cardiovascular morbidity and mortality. Objectives: to study the effect of antioxidant therapy on hyperactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in animals fed a sucrose-rich diet (SRD). Materials and methods: the activity of the HPA axis was evaluated and hormonal, oxidative stress and inflammation parameters were determined in the adenohypophysis of animals treated with SRD for trhee weeks. Results: animals from the SRD group showed higher circulating levels of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and corticosterone. In parallel, an increase in the expression of the polypeptide precursors, POMC and ACTH were detected in the adenohypophysis. We also observed an increase in lipoperoxides and proteins nitrated in tyrosine (oxidative damage), a greater number of tissue macrophages and an increase in the production of IL-1beta. Antioxidant treatment prevented all these changes. In particular, melatonin also normalized the activity of the HPA axis and pituitary expression of POMC. Conclusions: the metabolic overload induced by the administration of SRD generates oxidative damage and inflammation in the adenohypophysis. Activation of tissue macrophages could affect, in turn, pituitary corticotrophs inducing their activation. Melatonin could be used as a therapeutic tool to normalize the activity of the HPA axis in diet obesity models.

Efeito antipsicótico da associação da clorpromazina e ácido lipóico em modelo de esquizofrenia induzido pela cetamina em ratos

A esquizofrenia, síndrome neuropsiquiátrica caracterizada por comprometimento das funções cerebrais, apresenta, além de sintomas comportamentais, alterações eletroencefalográficas, está associada a uma desregulação das respostas imunológicas e componente oxidativo. No entanto, o papel do dano oxidativo nas alterações eletroencefalográficas presentes na esquizofrenia não está completamente esclarecido. Desta maneira, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos antipsicóticos da associação de clorpromazina (CP) e ácido lipóico (ALA), em modelo de esquizofrenia induzido por cetamina (KET), em ratos. Foram utilizados ratos Wistar machos (200-300 g), tratados durante 10 dias e divididos em dois protocolos experimentais. No primeiro, os animais foram divididos em quatro grupos (n = 10) e tratados com solução salina (controle) ou cetamina (10, 50 ou 100 mg/kg). No segundo, os animais foram divididos em nove grupos (n = 10), tratados com solução salina (controle), ácido lipóico (100 mg/kg), cetamina (10 mg/kg), clorpromazina (1 ou 5 mg/kg) sozinha ou associada a cetamina (CP1 ou CP5+KET) ou associada ao ácido lipóico (ALA+CP1 ou CP5+KET)...

Schizophrenia, a neuropsychiatric syndrome characterized by brain functions impairment, presents besides the behavioral symptoms, electroencephalographic changes and it is associated with a dysregulation of immune responses and oxidative component. However, the role of the inflammatory and oxidative damage on the electroencephalographic alterations present in schizophrenia was not completely clarified. Thus, this study aimed to investigate the electroencephalographic, behavioural and neurochemical effects in the hippocampus of rats treated with chlorpromazine alone or associated with lipoic acid in the model of schizophrenia induced by ketamine. However, the role of oxidative damage in electroencephalographic changes present in schizophrenia is not fully understood. As a result, this study aimed to evaluate the effects of the antipsicotics association of chlorpromazine (CP) and lipoic acid (ALA) in the schizophrenia model induced by ketamine (KET) in rats. Wistar male rats (200-300 g) were tested. They were treated for 10 days and divided into two experimental protocols: At first the animals were divided into 4 groups (n = 10) and treated with saline (control) or ketamine (10, 50, or 100 mg/kg). In the second, the animals were divided into 9 groups (n = 10) treated with saline (control), lipoic acid (100mg/kg), ketamine (10mg/kg) and chlorpromazine (1 or 5 mg/kg) alone or and ketamine (CP1 and CP5+KET) or associated with lipoic acid (ALA+CP1 and CP5+KET)...

Estudo do efeito do Mito-TEMPO e do ácido lipoico sobre a cardiotoxicidade da dexorrubicina / Study of the effect of weather and Mito-lipoic acid on cardiotoxicity dexorrubicina

Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico antracíclico amplamente usado para o tratamento de diversos tumores humanos, entretanto, o desenvolvimento de reações adversas à droga, em particular, cardiotoxicidade, tem limitado seu uso. Embora a toxicidade cardíaca induzida pela DOX pareça ser multifatorial, a hipótese mais investigada tem sido a formação de espécies reativas de oxigênio (ROS) e há evidências apontando para as mitocôndrias cardíacas como alvos primários da toxicidade da DOX. Esse dano oxidativo pode iniciar peroxidação lipídica e pode ser potencialmente limitado pelo uso de antioxidantes. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi avaliar a possível eficácia do ácido lipoico (AL) e do Mito-TEMPO (Mito-T) como agentes protetores contra a cardiotoxicidade induzida pela DOX in vitro e in vivo e investigar se essa proteção pode afetar a atividade antitumoral da DOX. Método e Resultados: A capacidade do AL e Mito-T eliminar radicais livres foi avaliada usando o teste do 2,2-difenil-1-picril-hidrazila (DPPH). Menor atividade antioxidante do AL (29%) comparada ao Mito-T (63%) foi observada. DOX reduziu a viabilidade de células H9c2 (CI50 = 40,83 M, IC 95% = 28,64 – 58,21 M) e aumentou a concentração de malondialdeído (MLDA), um marcador de peroxidação lipídica, confirmando a citotoxicidade induzida pela DOX in vitro. O pré-tratamento com AL ou Mito-T não promoveu proteção contra o dano induzido pela DOX in vitro. Uma única injeção intraperitoneal (i.p.) de DOX (24 mg/kg de peso corpóreo) induziu redução significante no peso corpóreo (p<0,001), elevação da atividade sérica total de creatina quinase (p<0,05) e creatina quinase-MB (p<0,05), aumento na concentração de malondialdeído em mitocôndrias (p<0,05) e tecido cardíaco (p<0,01) em camundongos da linhagem C57BL/6 após 48 horas. O pré-tratamento dos animais com Mito-T (5 mg/kg de peso corpóreo, i.p., por dois dias, 48 e 24 horas antes da DOX) reduziu significativamente a peroxidação lipídica de mitocôndrias cardíacas (p<0,01) indicando o direcionamento do antioxidante para a mitocôndria. O tratamento com Mito-T ou AL, duas vezes, 24 e uma hora antes do tratamento com DOX, inibiu a atividade sérica de creatina quinase total (p<0,05). Além disso, o tratamento de camundongos apresentando tumor B16F10 com AL não interferiu na eficácia antitumoral da DOX. Conclusão: Os dados sugerem que a combinação de AL com DOX pode ser benéfica para o tratamento de câncer, entretanto, são necessárias novas investigações para confirmar essa suposição.

Introduction: Doxorubicin (DOX) is an anthracycline chemotherapeutic that is widely used for the treatment of many human tumours, however, the development of adverse drug reactions in particular cardiotoxicity has limited its use. Although doxorubicin-induced cardiac toxicity appears to be multifactorial, the most thoroughly investigated hypothesis has been the formation of reactive oxygen species (ROS) and there is evidence pointing to cardiac mitochondria as primary targets of the toxicity of DOX. This oxidative injury can initiate lipidic peroxidation and may be potentially limited by the use of antioxidants. Aim: The aim of the present study was to evaluate the possible efficacy of lipoic acid (LA) and Mito-TEMPO (Mito-T) as a protective agent against DOX-induced cardiotoxicity in vitro and in vivo and to investigate whether this protection may affect the antitumor activity of DOX. Method and Results: Free radical scavenging capacity of LA and Mito-T was assayed using 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazy (DPPH) assay. Lower antioxidant activity for LA (29%) compared to Mito-T (63%) were observed. DOX reduced H9c2 viability (IC50 = 40.83 M, 95% CI = 28.64 – 58.21 M) and increased the levels of malondialdehyde (MLDA), a marker of lipid peroxidation, confirming DOX-induced cytotoxicity in vitro. Pretreatment with LA or Mito-T did not provide protection against DOX-induced damage in vitro. A single intraperitoneal (i.p.) injection of DOX (24 mg/kg body weight) induced a significant reduction in body weight (p<0.001), elevation of serum activity of total creatine kinase (p<0.05) and creatine kinase-MB (p<0.05), increase in malondialdehyde levels in cardiac mitochondria (p<0.05) and cardiac tissue (p<0.01) in C57BL/6 mice after 48 hours...

Estatinas x ácido lipóico na prevenção e tratamento das doenças cardiovasculares / Statins x lipoic acid in the prevention and treatment of cardiovascular diseases

Cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death worldwide and atherosclerosis is the most important process underlying CVD. Statins are widely used in primary and secondary prevention of CVD, though their adverse side effects, such as myopathy and hepatotoxicity, justify the search for therapeutic alternatives. Alpha lipoic acid is a potent antioxidantand its potential use to combat various conditions, such as diabetic nephropathy, metal poisoning, Alzheimer's disease and CVD has been under intense study. The aim of this review was to gather information on the use of statins and alpha lipoic acid in the prevention and treatment of CVD. The literature suggests that inaddition to the known side effects most associated with the use of statins, they can also cause reduced levels of coenzyme Q10 (CoQ10), an important mitochondrial antioxidant and electron transport chain carrier that has the capacity to antagonize oxidation of plasma lowdensity lipoprotein (LDL). The loss of CoQ10 can reduce adenosine triphosphate (ATP) levels in cardiac cells, further worsening the overall state of the individual. Alpha lipoic acid produces favorable metabolic and endothelial anti-inflammatory effects, without adverse side effects, and thus may be an alternative treatment for the prevention of CVD. However, more controlled clinical studies are needed to establish definitively the prophylactic and therapeutic potential of alpha lipoic acid and to decide whether it might be more effective than statins for the prevention and treatment of CVD...

As doenças cardiovasculares (DCVs) são a principal causa de morte no mundo e tem a aterosclerose como componente mais importante. As estatinas são extensamente utilizadas na prevenção primária e secundária das DCVs, todavia seus efeitos adversos como miopatia e toxicidade hepática justificam a busca por alternativas terapêuticas. O ácido lipóico é um potente antioxidante e vem sendo intensamente investigado no combate de diversas condições tais como nefropatia diabética, intoxicação por metais, doença de Alzheimer e nas DCVs. O objetivo desta revisão foi reunir informações acerca da utilização das estatinas e do ácido lipóico na prevenção e tratamento das DCVs. A literatura aponta que além dos efeitos adversos mais conhecidos associados ao uso das estatinas, elas também podem ocasionar a redução dos níveis de Coenzima Q10 (CoQ10), um importante antioxidante mitocondrial e transportador de elétrons, que possui a capacidade de antagonizar a oxidação da Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL) plasmática. Ainda, a deficiência da CoQ10, por sua vez, pode levar a diminuição da adenosina trifosfato (ATP) nas células cardíacas, comprometendo ainda mais o estado global do indivíduo. Enquanto isso, o ácido lipóico apresenta favoráveis efeitos antiinflamatórios, metabólicos e endoteliais, contudo sem a presença de efeitos adversos, podendo ser uma opção terapêutica na prevenção das DCVs. Entretanto, mais estudos clínicos controlados são necessários para estabelecer de maneira definitiva os potenciais terapêuticos e profiláticos do ácido lipóico, avaliando se ele pode ser mais efetivo para a prevenção e tratamento das DCVs do que as estatinas...

Evaluación del efecto del tratamiento con ácido lipoico administrado a la rata Wistar intoxicada con el fruto de Karwinskia humboldtiana / Evaluation of the effect of treatment with lipoic acid administered to the Wistar rat intoxicated with the fruit of Karwinskia humboldtiana

La ingesta accidental de fruto de Karwinskia humboldtiana ocasiona una parálisis flácida, simétrica, progresiva y ascendente, similar al síndrome de Guillain-Barré. Evoluciona en el transcurso de 3 a 12 meses hasta su recuperación total, pero los casos graves terminan en la muerte por insuficiencia respiratoria. No existe un tratamiento específico. La lesión histopatológica descrita en nervio periférico de pacientes, y animales de experimentación corresponde a una desmielinización segmentaria acompañada de degeneración Walleriana. Una de las toxinas extraídas a partir de la semilla, la T-514, ocasiona un incremento de radicales libres in vitro. Los radicales libres se han relacionado con la desmielinización que se presenta en otros tipos de neuropatías como en la diabética. Ya que la lesión ultraestructural que se presenta en los modelos animales de diabetes es similar a la que se observa en la intoxicación experimental con fruto de K. humboldtiana, se decidió administrar un potente agente antioxidante, el ácido a-lipoico en un modelo de intoxicación crónica por fruto de K. humboldtiana. Sin embargo, no se observó mejoría sobre las manifestaciones clínicas evaluadas en los animales o sobre las lesiones histopatológicas presentes en el nervio periférico. Estos resultados sugieren que los radicales libres no son el mecanismo principal de lesión sobre el nervio periférico en la polineuropatía causada por K. humboldtiana.

The accidental ingestion of Karwinskia humboldtiana causes a flaccid, symmetrical, progressive and ascending paralysis, similar to Guillain-Barre syndrome. It evolves over the course of 3 to 12 months until full recovery, but severe cases end in death due to respiratory failure. There is no specific treatment. The histopathological lesions described in peripheral nerve of patients and in experimental animals, corresponds to segmental demyelination accompanied by Wallerian degeneration. One of the toxins extracted from the seed, T-514, causes an increase of free radicals in vitro. Free radicals have been associated to demyelination that occurs in other types of neuropathy such as diabetic neuropathy. Since the ultrastructural damage that occurs in animal models of diabetes is similar to that observed in experimental poisoning with the fruit of K. humboldtiana, we decided to administer a powerful antioxidant, a-lipoic acid, in a model of chronic poisoning due of K. humboldtiana. However, no improvement was observed on the clinical manifestations evaluated in animals or in the histopathological lesions in the peripheral nerve. These results suggest that free radicals are not the primary mechanism of injury on the peripheral nerve caused by K. humboldtiana.

Alterations on monoamines concentration in rat hippocampus produced by lipoic acid / Alterações na concentração de monoaminas no hipocampo de ratos produzidas pelo ácido lipóico

The purposes of the present study were to verify monoamines (dopamine (DA), norepinephrine (NE), serotonin (5-HT)), and their metabolites (3,4-hydroxyphenylacetic acid (DOPAC), homovanillic acid (HVA) and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA)) contents in rat hippocampus after lipoic acid (LA) administration. Wistar rats were treated with 0.9 percent saline (i.p., control group) and LA (10, 20 or 30 mg/kg, i.p., LA10, LA20 and LA30 groups, respectively). After the treatments all groups were observed for 24 h. The NE and DA levels were increased only in 20 mg/kg dose of LA in rat hippocampus. Serotonin content and in their metabolite 5-HIAA levels was decreased in same dose of LA. On the other hand, in DOPAC and HVA levels did not show any significant change. The alterations in hippocampal monoamines can be suggested as a possible of brain mechanism of action from this antioxidant. The outcome of the study may have therapeutic implications in the treatment of neurodegenerative diseases.

O objetivo do presente estudo foi verificar a concentração das monoaminas (dopamina (DA), norepinefrina (NA), serotonina (5-HT)), e seus metabólitos (ácido 3,4-hidroxifenil (DOPAC), ácido homovanílico (HVA) e 5 ácido hydroxiindolacético (5-HIAA)) no hipocampo de ratos após administração do ácido lipóico (AL). Ratos Wistar foram tratados com solução salina 0,9 por cento (i.p., grupo controle) e AL (10, 20 ou 30 mg/kg, i.p., AL10, AL20 e AL30 grupos, respectivamente). Após os tratamentos todos os grupos foram observados durante 24 h. O conteúdo de DA no hipocampo de ratos foi aumentado apenas com AL na dose de 20 mg/kg dose. A concentração de serotonina e do seu metabólito 5-HIAA também foi diminuída com esta dose de AL. Por outro lado, os níveis de DOPAC e de HVA não mostrram nenhuma mudança significativa. As alterações na concentração das monoaminas hipocampais podem ser sugeridas como um possível mecanismo de ação cerebral deste antioxidante. O resultado do estudo pode ter implicações terapêuticas no tratamento de doenças neurodegenerativas.